MDG1015 ist die erste TCR-T-Therapie der dritten Generation, die sich gegen NY-ESO-1/LAGE-1a richtet und unser kostimulatorisches Switch-Protein (CSP) PD1-41BB ko-exprimiert, welches die T-Zellen in der immunsuppressiven Tumor-Mikroumgebung (TME) verbessert. Die präklinischen Daten von MDG1015, die auf der AACR– und ESMO-Konferenz 2023 vorgestellt wurden, zeigen eine verbesserte Effektor-Zytokin-Funktionalität in vitro mit mit einer gesteigerten und anhaltenden Fähigkeit, Tumorzellen abzutöten. Diese Daten, die eine Verbesserung der TCR-T-Therapie durch das CSP hervorheben, zeigen das Potenzial von MDG1015, die zu besseren klinischen Resultaten bei soliden Tumoren führen können. Die Einreichung des IND/CTA-Antrags für MDG1015 ist für das zweite Halbjahr 2024 geplant.
Zielgerichtete TCR-T-Therapien für NY-ESO-1 / LAGE-1a
NY-ESO-1 und LAGE-1a, homologe Gene, die sich in derselben chromosomalen Region befinden, kodieren Krebs-Testis-Antigene (CTA), die in zahlreichen soliden Tumorarten exprimiert werden (Abbildung 1).
Bei mehreren soliden Krebsarten wurde die Expression von NY-ESO-1 mit einer erhöhter Rückfallquote, schlechtem Ansprechen auf die Behandlung und insgesamt reduzierter Überlebensdauer in Verbindung gebracht. Die weltweite Zielpopulation solider Tumore, die NY-ESO1 / LAGE-1a exprimieren, wird auf mehr als 200.000 Patienten pro Jahr geschätzt1.
NY-ESO-1 / LAGE-1a sind gut beschriebene Zielmoleküle für Krebsvakzine und adoptive Zelltherapien, da sie in normalem Erwachsenengewebe nur in geringem Maße exprimiert werden, in verschiedenen Tumoren wie Melanomen und Karzinomen der Lunge, der Speiseröhre, der Eierstöcke, des Magens, der Prostata, der Eierstöcke und der Blase jedoch häufig vorkommen, so dass viele Patientengruppen mit NY-ESO-1 / LAGE-1a-spezifischen Immuntherapien behandelt werden können.
Figure 1:
Weltweite Zielgruppe1,2
- Medigene; Internal Sources; SEER, GCO IARC (WHO), GlobalData. (8MM = Top Eight Major Markets – USA, China (Urban only), EU4, Japan, UK)
- Corrected for NY-ESO-1 and LAGE-1a expression and HLA-A*02:01 prevalence in each population (Allele Frequencies Net Database)
Unser Ansatz
Mithilfe der von Medigene geschützten Allo-HLA-TCR-Priming-Technologie und automatisierten TCR-Isolierungs- und Charakterisierungsprozessen im Hochdurchsatzverfahren wurde ein TCR mit optimaler Affinität für NY-ESO-1/LAGE-1a im Zusammenhang mit HLA A*02 generiert. Der NY-ESO-1/LAGE-1a TCR wurde zusammen mit einem PD1-41BB CSP exprimiert, einer Technologie zur Steigerung der Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bei soliden Tumoren ohne Einschränkungen der Sicherheit. Dies stellt eine alternative Strategie dar, die dringend benötigt wird, um die immunsuppressive Mikroumgebung von soliden Tumoren zu überwinden.
Weitere Informationen über den TCR-Generierungsprozess von Medigene finden Sie hier.
Medigenes Leitkandidat zielt auf das gut charakterisierte Krebs-Hoden-Antigen NY-ESO-1 (New York esophageal squamous cell carcinoma 1) / LAGE-1a, das nachweislich in einer Vielzahl von Krebsarten hochexprimiert ist. MDG1015 ist eine gegen NY-ESO-1 / LAGE1-a zielgerichtete TCR-T-Therapie der 3. Generation – ein sensitiver, spezifischer TCR mit vorteilhaftem Sicherheitsprofil, kombiniert mit unserem kostimulatorischen PD1-41BB Switch-Protein.
MDG1015 zeigte im Vergleich zum Naked TCR ohne PD1-41BB (TCR) oder nicht transduzierten Zellen (UT) eine erhöhte T-Zell-Funktionalität dargestellt durch Sekretion von mehreren Zytokinen (Abbildung 1).
Figure 1:
TCR-T-Funktionalität mit MDG1015 vs. Naked TCR