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Cross-reactivity of unwanted T cell response, among other things, due to the selection of non-suitable epitopes may result in elevated off-target effects and lethal toxicity. Therefore, identifying the proper target peptide HLA (pHLA) complex is crucial for generating TCRs for improved safety and efficacy. EXPItope-M, the refined version of EXPItope 2.0, is our improved proprietary tool to assess immunotherapeutic antigens for their potential cross-reactivity against naturally expressed proteins in human tissues.

Immune tolerance, which is also known as central and peripheral tolerance, is the active state of unresponsiveness of the immune system to specific substances or tissues to prevent autoimmune diseases. The process of negative and positive selection play a significant role in the development of central tolerance, where the immune system learns to discriminate between self and non-self. Positive selection is the elimination of T cells lacking proper binding of the T- cell receptor (TCR) to the human leukocyte antigen (HLA). Conversely, negative selection eliminates high-affinity TCRs from the T cell repertoire with a very strong binding to any self-antigens, including cancer-testis antigens (CTAs), to avoid auto-immunity.

Tumor immune escape (“Immune evasion”) is a phenomenon allowing cancer cells to proliferate and metastasize without being recognized by the host immune system. Immune evasion is one of the major challenges in immunotherapy.

Persistent signaling can drive TCR-T cells to mediate inflammatory responses against vital tissues, especially in crucial organs like the brain. Moreover, over-activation or sustained TCR signaling can dampen the therapeutic efficacy leading to T cell exhaustion or cell death. One way to overcome persistent signaling is an inducible system to switch the TCR on and off selectively. Different approaches exist to control engineered T cells. Medigene merges its TCR with the 4OH-Tamoxifen inducible system, one of the best-characterized “reversible switch” models with numerous beneficial features.

Eine Kreuzreaktivität unerwünschter T-Zell-Antworten, die unter anderem auf die Auswahl nicht angemessener Epitope zurückzuführen ist, kann zu verstärkten Off-Target-Effekten und tödlicher Toxizität führen. Daher ist die Identifizierung des richtigen Zielpeptid-HLA-Komplexes (pHLA) von entscheidender Bedeutung für die Herstellung von TCRs zur Verbesserung von Sicherheit und Wirksamkeit.

Die Immuntoleranz, die auch als zentrale und periphere Toleranz bezeichnet wird, ist der aktive Zustand der Unempfindlichkeit des Immunsystems gegenüber bestimmten Substanzen oder Geweben, um Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Der Prozess der negativen und positiven Selektion spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der zentralen Toleranz, bei der das Immunsystem lernt, zwischen selbst und nicht-selbst zu unterscheiden.

Tumor immune escape (“Immune evasion”) ist ein Phänomen, das es Krebszellen ermöglicht, sich unkontrolliert zu vermehren und zu metastasieren, ohne vom Wirtsimmunsystem erkannt zu werden. Immune evasion ist eine der größten Herausforderungen in der Immuntherapie.

Eine anhaltende Signalübertragung von TCR-T-Zellen kann zu Entzündungsreaktionen in lebenswichtigen Geweben führen, insbesondere in entscheidenden Organen wie dem Gehirn. Darüber hinaus kann eine Überaktivierung oder anhaltende TCR-Signalübertragung die therapeutische Wirksamkeit dämpfen und zur Erschöpfung der T-Zellen oder zum Zelltod führen. Eine Möglichkeit, die anhaltende Signalübermittlung zu überwinden, ist ein induzierbares System, mit dem der TCR selektiv ein- und ausgeschaltet werden kann.