CD40L-CD28 Switch-Protein

Das CD40L-CD28 kostimulatorische Switch-Protein ermöglicht die Überwindung der immunsuppressiven Tumor-Mikroumgebung (TME), die eine große Herausforderung in der Immuntherapie darstellt und den geringen Erfolg verschiedener immuntherapeutischer Ansätze bestimmt.

CD40L Ligand

Der CD40L/CD40-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Immunregulation und -homöostase. Der Cluster of Differentiation 40 Ligand (CD40L) gehört zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren (TNFR) und wird vorwiegend auf aktivierten T-Zellen exprimiert. Auf CD4+ T-Zellen steuert er primär die T-Zell-vermittelte Aktivierung von dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten. Die Expression auf CD8+ T-Zellen ermöglicht die Expansion und Differenzierung von T-Zellen durch DCs.

CD40 und CD28 Rezeptor

CD40 ist ein integrales Membranprotein, das zur TNFR-Familie gehört. CD40 kommt auf B-Zellen und DCs, Monozyten und Makrophagen sowie auf nicht-hämatopoetischen Zellen wie Epithel- und Endothelzellen vor. Die Expression von CD40 wurde bei einer Vielzahl von soliden Tumoren wie Bauchspeicheldrüsen-, Melanom-, Prostata- und Lungenkrebs sowie bei Karzinomen des Nasopharynx, der Blase, des Gebärmutterhalses und der Eierstöcke nachgewiesen. Unter physiologischen Bedingungen bindet CD40 an CD40L und kann das so genannte Priming von T-Zellen vermitteln. Angesichts der hohen Prävalenz von CD40 auf Immunzellen stellt CD40 ein neues immunmodulierendes Angriffsziel für verschiedene Behandlungsansätze bei Krebstherapie dar. Der auf T-Zellen exprimierte CD28-Rezeptor spielt bei vielen T-Zell-Prozessen eine wichtige Rolle, indem er kostimulatorische Signale liefert, die für die Aktivierung und das Überleben von T-Zellen erforderlich sind.

Die Rolle des CD40L-CD28 kostimulatorischen Switch-Proteins für die Funktionalität von T-Zellen

Die Funktionalität der T-Zellen im soliden TME ist gestört, was zu einer schlechten Tumorinfiltration, einer verminderten Tumorzellenabtötung und einer verstärkten Erschöpfung und Apoptose der T-Zellen führt. Um die Immunsuppression im TME zu überwinden, werden wir unsere hochspezifischen TCRs mit einem CD40L-CD28-Switch-Protein kombinieren. Die extrazelluläre Proteindomäne (ECD) von CD40L wurde mit der intrazellulären co-stimulatorischen Domäne (ICD) von CD28 kombiniert. Die Kombination der ECD von CD40L mit der ICD von CD28 ermöglicht eine verstärkte TCR-Signalisierung, vereinfacht aber auch die Infiltration von T-Zellen in den Tumor und verbessert die Persistenz der T-Zell-Antwort durch zusätzliche Aktivierung von im Tumor vorkommenden Antigen-präsentierenden Zellen (APCs).

Das CD40L-CD28-Switch-Protein von Medigene kann auf verschiedene Weise zu einer Verstärkung der zellulären Immunantwort beitragen (Abbildung 1).

– CD40L, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und CD40, das auf DC exprimiert wird, senden ein Signal an die APCs, das zu einer Hochregulierung kostimulatorischer Moleküle und einer weiteren Stimulierung optimaler T-Zell-Reaktionen führt.

– CD40-exprimierende Tumorzellen können durch direkte Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen in den Zelltod getrieben werden, unabhängig von MHC/Peptid-spezifischem Targeting.

– CD40 findet sich in der TME des Tumorendothels, wo die Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen eine Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen ermöglicht, was die Infiltration von T-Zellen in den Tumor verbessert

Abbildung 1:
Verstärkung der zellulären Immunantwort auf unterschiedliche Arten durch das CD40L-CD28 Switch-Protein 

Die Kombination unserer TCRs mit dem CD40L-CD28 kostimulatorischen Switch-Protein erhöht die Abtötung von Tumorzellen durch eine verbesserte TCR-T-Proliferation und erleichtert die T-Zell-Infiltration in das TME, was eines der größten Hindernisse bei der Immuntherapie für verschiedene Arten von soliden Krebserkrankungen darstellt.