KRAS / MDG2011

MDG2011 ist eine TCR-T-Therapie der dritten Generation, die sich gegen die KRAS G12V-Mutation (mKRAS G12V) richtet und unser PD1-41BB kostimulatorisches Switch-Protein (CSP) ko-exprimiert, welches die T-Zellen in der immunsuppressiven Tumormikroumgebung (TME) verbessert. Die präklinischen Daten von MDG2011, die auf der ESMO– und SITC-Konferenz 2023 vorgestellt wurden, zeigen in vitro eine erhöhte Effektor-Zytokin-Funktionalität mit einer gesteigerten und anhaltenden Fähigkeit, Tumorzellen abzutöten. Diese Daten, die die Verbesserung der TCR-T-Therapie durch das CSP hervorheben, zeigen das Potenzial von MDG2011, die zu besseren klinischen Resultaten bei soliden Tumoren führen können.

Zielgerichtete TCR-T-Therapien gegen KRAS Mutationen

Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten am häufigsten bei einer Vielzahl von häufig tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem Endometrium-, dem nicht-kleinzelligen Lungen- und dem kolorektalen Krebs auf. Die weltweite Inzidenz solider Tumoren, die KRAS-Mutationen (mKRAS) aufweisen, wird auf über 300 000 Patienten geschätzt2. Die bekanntesten Mutationen entstehen durch die Substitution einer einzigen Aminosäure (G=Glycin) an Position 12 durch Asparaginsäure (D), Valin (V) oder Cystein (C) (Abbildung 1).
TCR-T-Zellen erkennen ein breiteres Spektrum von Zielstrukturen, einschließlich intrazellulärer Neoantigene, die für andere T-Zell-basierte Therapien wie CAR-T-Zellen nicht zugänglich sind. Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Normalgewebe. Die Fähigkeit, diese Mutationen mit Zelltherapien selektiv zu bekämpfen, kann die Behandlungsmöglichkeiten revolutionieren und wirksamere, sicherere und dauerhafte Therapien für Patienten mit hohem medizinischem Bedarf bieten.

Abbildung 1: Häufigkeit von KRAS-Mutationen bei verschiedenen Krebsarten

  1. ECIS – European Cancer Information System, https://ecis.jrc.ec.europa.eu/
  2. Stephen et al. Dragging Ras Back in the Ring, Cancer Cell 25, March, 2014​

KRAS und Immunflucht (immune escape)

mKRAS erzeugt ein TME, welches die Immunzellen im TME beeinflusst und das Tumorwachstum und die Immunflucht ( immune escape) fördert (Abbildung 2).

Auswirkungen von KRAS-Mutationen im TME:

  • Erhöhte Konzentration von Entzündungszytokinen im TME, die für die Tumorentstehung und das Fortschreiten des Tumors notwendig sind.
  • Erhöhte Expression von Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1).  PD-1 bindet an T-Zellen und inaktiviert sie, reduziert ihre Proliferation und fördert die T-Zell-Apoptose.
  • Erhöhte Sekretion von Chemokinen und Zytokinen, die die Rekrutierung von immunsuppressiven Zellen erleichtern und so zur Immunflucht beitragen.

Abbildung 2: Vermittlung der Immunflucht im TME durch KRAS

Unser Ansatz

Bei Medigene wollen wir mit unserer proprietären End-to-End (E2E)-Plattform eine breite KRAS-Bibliothek erstellen, die aus mehreren T-Zell-Rezeptoren besteht, die auf verschiedene häufige KRAS-Mutationen in Kombination mit verschiedenen HLAs abzielen und breite Patientenpopulationen mit hohem medizinischen Bedarf abdecken. Alle generierten TCRs werden mit unseren Technologien zur Produktverbesserung kombiniert, darunter die kostimulatorischen Switch-Proteine PD1-41BB und möglicherweise CD40L-CD28, um die Proliferation und Persistenz der TCR-T-Zellen zu verbessern und die immunsuppressiven Effekte des TME abzuschwächen.

Mehr Informationen über die proprietäre E2E-Plattform von Medigene finden Sie hier.

Über KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) Unter physiologischen Bedingungen steuert das KRAS-Gen die Zellproliferation und das Überleben der Zellen. Mutationen im KRAS-Gen führen jedoch zu einer unkontrollierten Zellproliferation. Diese Mutationen führen zur Bildung so genannter Neoantigene, bei denen es sich um tumorspezifische Antigene (TSA) handelt, die das Tumorwachstum und die Erhaltung von Tumoren fördern. KRAS weist die höchste Mutationsrate bei einer Vielzahl von häufig tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem Endometriumkarzinom, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs auf. Die weltweite Inzidenz solider Tumoren, die KRAS-Mutationen aufweisen, wird auf über 300 000 Patienten geschätzt. Die bekanntesten Mutationen entstehen durch die Substitution nur einer einzigen Aminosäure (G=Glycin) an Position 12 durch Asparaginsäure (D), Valin (V) oder Cystein (C) (Abbildung 1).

Complete preclinical data of our MDG2011 program lead candidates against mutant KRAS (mKRAS)-specific T cell receptors (TCRs) targeting human leukocyte antigens (HLA) A*11, in combination with a PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP) can be found here: SITC 2023

Figure 1: TCR-KRAS-HLA modelling complex

Figure 2: Frequency of KRAS mutations in different cancer types

Figure 3: KRAS mediates immune escape in the TME, in part by upregulating PD-L1 expression

Targeting KRAS mutations with TCR-T therapies

Engineered T cell therapies, such as CAR-T cells, have shown immense potential in treating various malignant diseases in recent years. However, CAR-T cells require the target antigen to be present on the cell surface, which limits their effectiveness. In addition, the target antigen is often expressed on normal healthy cells, increasing the risk of cytotoxic side effects TCR-T cells, on the other hand, recognize a wider range of targets, including neoantigens that are not present on the cell surface and not accessible to CAR-T therapies. Mutations within the KRAS gene result are unique to cancer cells and absent in healthy normal tissue.  Hence, the ability to selectively target these mutations with cell therapies can revolutionize cancer treatment, providing more effective, safer, and personalized therapies for patients with high unmet medical needs.

Our approach

At Medigene we aim to create a broad KRAS library consisting of multiple T cell receptors targeting different KRAS mutations combined with various HLAs covering broad patient populations with high unmet need. All generated TCRs will be further combined with our product enhancement technologies including PD1-41BB and potentially CD40L-CD28 costimulatory switch proteins to enhance the proliferation and persistence of the TCR-T cells and to help mitigate the immunosuppressive effects of the tumor microenvironment.

KRAS and immune escape

Tumors displaying KRAS mutations have been shown to create a tumor microenvironment (TME) affecting immune cells in the TME promoting tumor progression and immune escape. In the presence of KRAS mutations increased levels of inflammatory cytokines have been observed in the TME necessary for tumor initiation and progression.
In additions KRAS mutations have also been associated with elevated expression of Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1).  PD-1 binds to and inactivates T cells, reduces their proliferation and promotes apoptosis of T cells. Moreover, KRAS mutations promote secretion of various chemokine and cytokines facilitating the recruitment of immunosuppressive cells thereby contributing to immune escape. Overall, KRAS mutations enable various paths to actively affect immune regulation.