KRAS

Über KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) Unter physiologischen Bedingungen steuert das KRAS-Gen die Zellproliferation und das Überleben der Zellen. Mutationen im KRAS-Gen führen jedoch zu einer unkontrollierten Zellproliferation. Diese Mutationen führen zur Bildung so genannter Neoantigene, bei denen es sich um tumorspezifische Antigene (TSA) handelt, die das Tumorwachstum und die Erhaltung von Tumoren fördern. KRAS weist die höchste Mutationsrate bei einer Vielzahl von häufig tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem Endometriumkarzinom, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs auf. Die weltweite Inzidenz solider Tumoren, die KRAS-Mutationen aufweisen, wird auf über 300 000 Patienten geschätzt. Die bekanntesten Mutationen entstehen durch die Substitution nur einer einzigen Aminosäure (G=Glycin) an Position 12 durch Asparaginsäure (D), Valin (V) oder Cystein (C) (Abbildung 1).

Abbildung 1:
TCR-KRAS-Modellkomplex

Abbildung 2:
Häufigkeit von KRAS-Mutationen bei verschiedenen Krebsarten

KRAS und Immune Escape (“Immunflucht”)

Es hat sich gezeigt, dass Tumore mit KRAS-Mutationen eine Tumormikroumgebung (TME) schaffen, die Immunzellen in der TME beeinträchtigt und das Fortschreiten des Tumors und die Immunflucht fördert. Bei Vorliegen von KRAS-Mutationen wurden im TME erhöhte Konzentrationen von Entzündungszytokinen beobachtet, die für die Tumorentstehung und -progression notwendig sind.

Darüber hinaus wurden KRAS-Mutationen auch mit einer erhöhten Expression des Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1) in Verbindung gebracht.  PD-1 bindet an T-Zellen und inaktiviert sie, reduziert ihre Vermehrung und fördert die Apoptose von T-Zellen.

Zudem fördern KRAS-Mutationen die Sekretion verschiedener Chemokine und Zytokine, die die Rekrutierung von immunsuppressiven Zellen erleichtern und so zur Immunflucht beitragen. Insgesamt ermöglichen KRAS-Mutationen verschiedene Wege, die Immunregulation aktiv zu beeinflussen.

Mit TCR-T-Therapien gegen KRAS-Mutationen vorgehen

In den vergangenen Jahren haben speziell entwickelte T-Zell-Therapien wie CAR-T-Zellen ein immenses Potenzial bei der Behandlung verschiedener bösartiger Krankheiten gezeigt. CAR-T-Zellen erfordern jedoch, dass das Zielantigen auf der Zelloberfläche vorhanden ist, was ihre Wirksamkeit einschränkt. Darüber hinaus wird das Zielantigen häufig auch auf normalen, gesunden Zellen exprimiert, was das Risiko zytotoxischer Nebenwirkungen erhöht. TCR-T-Zellen hingegen erkennen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich Neoantigenen, die nicht auf der Zelloberfläche vorhanden und für CAR-T-Therapien nicht zugänglich sind. Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur bei Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe.  Daher kann die Fähigkeit, diese Mutationen mit Zelltherapien selektiv anzugehen, die Krebsbehandlung revolutionieren und wirksamere, sicherere und personalisierte Therapien für Patienten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf bieten.

Unser Ansatz

Unser Ziel bei Medigene ist es, eine breite KRAS-Bibliothek zu erstellen, die aus mehreren T-Zell-Rezeptoren besteht, die auf verschiedene KRAS-Mutationen in Kombination mit verschiedenen HLAs abzielen und breite Patientenpopulationen mit hohem ungedecktem Bedarf abdecken. Alle generierten TCRs werden mit unseren Produktverbesserungtechnologien wie den kostimulatorische Switch-Proteinen PD1-41BB und potenziell CD40L-CD28  kombiniert, um die Proliferation und Persistenz der TCR-T-Zellen zu verbessern und die immunsuppressiven Effekte der Tumormikroumgebung zu mildern.