Das PD1-41BB kostimulatorische Switch-Protein verhindert Tumor immune escape (“Immune evasion”), ist ein Phänomen, das es Krebszellen ermöglicht, sich unkontrolliert zu vermehren und zu metastasieren, ohne vom Wirtsimmunsystem erkannt zu werden. Immune evasion ist eine der größten Herausforderungen in der Immuntherapie.
Der PD-1/PD-L1 Signalweg
Programmed cell death protein 1 (PD-1) ist ein inhibitorisches Checkpoint-Molekül, das auf T- und B-Zellen exprimiert wird und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Immunreaktionen spielt, indem es die Umgehung des Immunsystems erleichtert. Unter normalen Bedingungen spielt der PD-1/PD-L1-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung des menschlichen Immunsystems, um Autoimmunkrankheiten zu verhindern. Bei Krebserkrankungen wird das Immunsystem jedoch ausgetrickst, da Tumorzellen den Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) exprimieren, der an PD-1 auf T-Zellen bindet, was zu einer Übertragung eines hemmenden Signals führt. Die hat zur Folge, dass T-Zellen inaktiviert, ihre Vermehrung reduziert und die Apoptose (Zelltod) von T-Zellen gefördert wird. Diese Interaktion wirkt sich nachweislich negativ auf das effiziente Abtöten von Krebszellen durch T-Zellen in der Tumormikroumgebung (TME) aus, indem sie die T-Zell-Aktivierung verringert, die irreversible T-Zell-Erschöpfung fördert und die Apoptose tumorreaktiver T-Zellen auslöst.
Die Rolles des PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein bei der T-Zell Signalübertragung
Um die T-Zell Funktionalität im TME zu verbessern und das hemmende von Tumorzellen genutzte Signal der PD1-PDL1-Achse, zu überwinden, kombinieren wir unsere hochspezifischen TCRs mit einem PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein. Das PD1-41BB-Switch-Protein besteht aus der extrazellulären Domäne von PD-1 und der Signaldomäne von 4-1BB, die das inhibitorische Signal in ein Aktivierungssignal umwandelt. Dadurch haben die TCR-T-Zelltherapien von Medigene das Potenzial, mehr Krebszellen durch multiple Mechanismen abzutöten (Abbildung 1). Die Kombination unserer TCRs mit dem PD1-41BB-Switch-Protein steigert die Proliferation/Funktionalität der T-Zellen, was zu einer erhöhten Abtötung von Tumorzellen führt. Eine einzige Technologie ermöglicht uns, erstklassige TCRs mit erhöhter Wirksamkeit und Sicherheit zu entwickeln, die bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten angewendet werden können.
Abbildung 1:
Eine einzige Technologie zur nachhaltigen Verbesserung der T-Zellen durch diverse Mechanismen
Die Freisetzung von Interferon γ als Indikator für die Aktivierung von T-Zellen ist bei Verwendung von MDG1015 höher als beim Nackten TCR. MDG1015 erkennt PD-L1-positive Krebszellen besser der Nackte TCR (Abbildung 2).
In seriellen Killing-Assays, die gegen zwei verschiedene Krebs-Testis-Antigene (PRAME und NY-ESO-1) gerichtet waren, zeigten TCR-T-Zellen, die gleichzeitig den TCR und den PD1-41BB-Switch-Rezeptor exprimieren, ein schnelleres Abtöten von 3D-Tumor-Sphäroiden im Vergleich zum Nackten TCR (Abbildung 3).
Abbildung 2:
Erkennung von Tumorzellen und T-Zell-Aktivierung von MDG1015 im Vergleich zum Nackten TCR
Abbildung 3:
Serielle Killing Assays TCR+PD1-41BB vs. Nackter TCR