Eine anhaltende Signalübertragung von TCR-T-Zellen kann zu Entzündungsreaktionen in lebenswichtigen Geweben führen, insbesondere in entscheidenden Organen wie dem Gehirn. Darüber hinaus kann eine Überaktivierung oder anhaltende TCR-Signalübertragung die therapeutische Wirksamkeit dämpfen und zur Erschöpfung der T-Zellen oder zum Zelltod führen. Eine Möglichkeit, die anhaltende Signalübermittlung zu überwinden, ist ein induzierbares System, mit dem der TCR selektiv ein- und ausgeschaltet werden kann. Es gibt verschiedene molekularbiologische Ansätze zum kontrollierten An- und Ausschalten von modifizierten T-Zellen. Medigene kombiniert seinen TCR mit dem induzierbaren 4OH-Tamoxifen-System, einem der am besten charakterisierten “reversiblen Schalter”-Modelle mit zahlreichen positiven Eigenschaften.
Der Aufbau der T-Zell-Rezeptoren ist ein komplexer Prozess. Beim Menschen bestehen 95 % der TCR aus einer Alpha (α)-Kette und einer Beta (β)-Kette, die dimerisieren und ein Heterodimer bilden können. Die durch 4OH-Tamoxifen induzierte Dimerisierung ist zeit- und konzentrationsabhängig, was eine flexible Steuerung der TCR-Expression in Menge und Dauer ermöglicht (Abbildung 1 + 2).
Die Herunterregulation von iM-TCRs kann TCR-T-Zellen dabei helfen, eine Erschöpfung durch TCR-Überaktivierung (Ruhephasen) zu vermeiden. Eine erneute Gabe von 4OH-Tamoxifen kann anschließend wieder zur Aktivierung der TCRs führen. iM-TCRs erweitern das Sicherheitsrisiko von TCR-T-Therapien für den Einsatz gegen Tumore in lebenswichtigen Organen wie Gehirn, Leber und Herz.
Abbildung 1:
Wirkungsweise von iM-TCRs
iM-TCR reagiert auf antigenspezifische Stimulation in vergleichbarer Weise wie der natürliche Wildtyp (wt)-TCR. In einem Co-Kultur-Experiment mit Antigen-präsentierenden Zellen (APC), die entweder mit dem relevanten oder dem irrelevanten Peptid beladen sind, zeigen die Medigene iM-TCR-T-Zellen nur dann Aktivität (IFNγ-Freisetzung), wenn sie mit dem Dimerisator (Tamoxifen) inkubiert werden. Je nach Konzentration des Dimerisators ist die Zytokinfreisetzung der iM-TCR-T-Zellen größer als die der Wildtyp-TCR-T-Zellen (Abbildung 2).
Abbildung 2:
Interferon γ release upon dimerizer addition
Bei Medigene arbeiten wir an einem System, bei dem wir hochempfindliche, spezifische und sichere TCRs für viele verschiedene Oberflächen- oder intrazelluläre Targets entdecken und dann die T-Zelle mit unserem iM-TCR ausstatten. Dies ermöglicht es Ärzten, die Expression des TCR im Patienten durch die Verabreichung von Tamoxifen gezielt zu kontrollieren.